Avaliação in silico do perfil toxicológico e farmacológico do mavacanteno: perspectivas para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
DOI:
https://doi.org/10.34119/bjhrv8n6-088Keywords:
cardiomiopatia hipertrófica, mavacanteno, miosina cardíaca, toxicidade in silico, remodelamento cardíacoAbstract
O mavacanteno (MAV) representa o primeiro inibidor seletivo da miosina cardíaca aprovado para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHo). Este estudo teve como objetivo revisar e integrar as principais evidências clínicas e preditivas sobre a eficácia e a segurança do fármaco, incluindo análises in silico de toxicidade. Foi realizada uma revisão narrativa de literatura nas bases PubMed, Scopus, ScienceDirect, Web of Science e SciELO, abrangendo o período de 2019 a 2025, com inclusão de ensaios clínicos e estudos de modelagem molecular sobre o MAV. Os resultados demonstram reduções significativas no gradiente do trato de saída do ventrículo esquerdo (TSVE), melhora da classe funcional NYHA e diminuição dos níveis séricos de NT-proBNP e troponina, evidenciando remodelamento cardíaco reverso e perfil de segurança favorável. As análises in silico indicaram baixa toxicidade aguda (LD50 = 1160 mg/kg; Classe 4 GHS) e ausência de hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e genotoxicidade, corroborando os dados clínicos de boa tolerabilidade. Os resultados convergem para a confirmação de que o MAV combina eficácia terapêutica, seletividade farmacológica e segurança clínica, consolidando-se como uma das mais promissoras alternativas farmacológicas para o manejo da CMHo.
References
AMBE, Keisuke; FUJIMURA, Akira; TAKAHASHI, Yumi; HIRANO, Shun. Machine Learning-Based In Silico Prediction of the Inhibitory Activity on Cytochrome P450 Isoforms. Chemical Research in Toxicology, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.4c00168. Acesso em: 20 out. 2025.
ARDISSON, Giulia Machado Caldeira; DE SOUZA, Thifisson Ribeiro. Cardiomiopatia hipertrófica: uma revisão de literatura. Revista Ibero-Americana de Humanidades, Ciências e Educação, v. 10, n. 9, p. 2756-2763, 2024. Disponível em: https://periodicorease.pro.br/rease/article/view/15756. Acesso em 08 set. 2025.
BANERJEE, Partha; ÜLKER, Özge Cemile. Combinative ex-vivo studies and in silico models ProTox-II for investigating the toxicity of chemicals used mainly in cosmetic products. Toxicology Mechanisms and Methods, v. 32, n. 7, p. 542-548, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1080/15376516.2022.2053623. Acesso em: 20 out. 2025.
BAZAN, Silméia Garcia Zanati et al. Cardiomiopatia hipertrófica–revisão. Arquivos brasileiros de cardiologia, v. 115, n. 5, p. 927-935, 2020. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/SNVdgFzJhsqLWPtpHsBJ9Gc/?lang=pt. Acesso em 15 set. 2025.
BELLO, Juan; PELLEGRINI, Mark V. Mavacamten. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2024. Acessoe m 01 out. 2025.
BISHEV, Daniel et al. Efficacy and safety of mavacamten in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. Heart, Lung and Circulation, v. 32, n. 9, p. 1049-1056, 2023. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1443950623036272. Acesso em 23 set. 2025.
BRAUNWALD, Eugene et al. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. European Heart Journal, v. 44, n. 44, p. 4622-4633, 2023. Disponível em: https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/44/44/4622/7296449. Acesso em 25 set. 2025.
BRUSCKY, Larissa Ventura et al. Avanços terapêuticos na cardiomiopatia hipertrófica: o papel do mavacanteno. Arq. bras. cardiol, p. 234-234, 2024. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1568498. Acesso em 15 set. 2025.
CASTRICHINI, Matteo et al. Incidence of newly recognized atrial fibrillation in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy treated with Mavacamten. Heart Rhythm, v. 21, n. 10, p. 2065-2067, 2024. Disponível em: https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(24)02382-8/abstract. Acesso em 23 set. 2025.
CAVASOTTO, Carlos Néstor; ADASME-CARRERA, Roberto; SANZ, Fernanda; NÁJERA-SÁNCHEZ, Luis; RODRÍGUEZ-BORDÓN, Adrián. Machine Learning Toxicity Prediction: Latest Advances by the Artificial Intelligence Driven Methods. ACS Omega, v. 7, n. 26, p. 21792-21809, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1021/acsomega.2c05693. Acesso em: 20 out. 2025.
DESAI, Milind Y. et al. Mavacamten in patients with hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction: week 56 results from the VALOR-HCM randomized clinical trial. JAMA cardiology, v. 8, n. 10, p. 968-977, 2023. Disponível em: https://jamanetwork.com/journals
/jamacardiology/article-abstract/2809050. Acesso em 23 acessível em 21 set. 2025.
FERNANDES, Fabio et al. Diretriz sobre Diagnóstico e Tratamento da Cardiomiopatia Hipertrófica–2024. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 121, p. e202400415, 2024. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/ZCS9yyxrVK8H7qgFTbn9rvH/. Acesso em 10 set. 2025.
FERNANDES, Fabio et al. Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy-2024. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 121, p. e202400415, 2024. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/ZCS9yyxrVK8H7qgFTbn9rvH/?lang=en. Acessoe m 16 set. 2025.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (EUA). Non-clinical review(s) — Mavacamten (NDA 214998). Washington, DC: FDA, 2021. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov
/drugsatfda_docs/nda/2022/214998Orig1s000PharmR.pdf. Acesso em: 04 nov. 2025.
GRILLO, Mark P. et al. In vitro and in vivo pharmacokinetic characterization of mavacamten, a first-in-class small molecule allosteric modulator of beta cardiac myosin. Xenobiotica, v. 49, n. 6, p. 718-733, 2019. Disponível em: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00498254.2018.1495856. Acesso em 23 set. 2025.
HO, Carolyn Y. et al. Evaluation of mavacamten in symptomatic patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, v. 75, n. 21, p. 2649-2660, 2020. Disponível em: https://www.jacc.org/doi/abs/10.1016/j.jacc.2020.03.064. Acesso em 26 set. 2025.
HO, Carolyn Y. et al. Study design and rationale of EXPLORER-HCM: evaluation of mavacamten in adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circulation: Heart Failure, v. 13, n. 6, p. e006853, 2020. Disponível em: https://www.ahajournals.org
/doi/abs/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.006853. Acesso em 20 set. 2025.
HUGHES, Edward Thomas Carter; WANG, Yuan; ZHANG, Meng; LI, Chang; KIM, Sang-Woo. Predicting blood–brain barrier permeability of molecules using transformer-based models: An in vitro validated study. Scientific Reports, 2024. Disponível em: https://doi.org/10.1038/s41598-024-66897-y. Acesso em: 20 out. 2025.
ISMAYL, Mahmoud et al. Mavacamten treatment for hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Current Problems in Cardiology, v. 48, n. 1, p. 101429, 2023. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0146280622003267. Acesso em 13 set. 2025.
KEAM, Susan J. Mavacamten: first approval. Drugs, v. 82, n. 10, p. 1127-1135, 2022. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-022-01739-7. Acesso e, 01 out. 2025.
LUZURIAGA, Georgina Del Cisne Jadán et al. Particularidades Clínicas e Ecocardiográficas da Cardiomiopatia Hipertrófica em uma População Brasileira e seu Impacto Prognóstico. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 122, n. 4, p. e20240640, 2025. Disponível em: https://www.scielo.br/j/abc/a/RLB4375ScLYMBzr9x3cLgYd/?lang=pt. Acesso em 05 set. 2025.
MAHETA, Darshilkumar; AGRAWAL, Siddharth Pravin; ARONOW, Wilbert S. Advances in the management of obstructive hypertrophic cardiomyopathy: The role of mavacamten. Expert Opinion on Pharmacotherapy, v. 26, n. 8, p. 927-931, 2025. Disponível em: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14656566.2025.2498479. Acesso em 16 set. 2025.
NAG, Suman et al. Mavacamten, a precision medicine for hypertrophic cardiomyopathy: From a motor protein to patients. Science Advances, v. 9, n. 30, p. eabo7622, 2023. Disponível em: https://www.science.org/doi/abs/10.1126/sciadv.abo7622. Acesso em 10 set. 2025.
OLIVOTTO, Iacopo et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, v. 396, n. 10253, p. 759-769, 2020. Disponível em: https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)31792-X/abstract. Acesso em 20 set. 2025.
OWENS, Anjali T. et al. Mavacamten for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: rationale for clinically guided dose titration to optimize individual response. Journal of the American Heart Association, v. 13, n. 17, p. e033767, 2024. Disponível em: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/JAHA.124.033767. Acesso em 23 set. 2025.
PEIXOTO, Isabella Pereira et al. Uso do Mavacanteno em pacientes com Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva: uma mini revisão de literatura. Revista Educação em Saúde, v. 13, n. Suplemento 1, p. 16-20, 2025. Disponível em: https://periodicos.unievangelica
.edu.br/index.php/educacaoemsaude/article/download/8095/5676. Acesso em 15 set. 2025.
QUINTANA, Eduard; BAJONA, Pietro; MYERS, Patrick O. Mavacamten for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Lancet, v. 397, n. 10272, p. 369, 2021. Disponível em: https://flore.unifi.it/retrieve/e398c382-04a5-179a-e053-3705fe0a4cff/PIIS0140673620323916.pdf. Acesso em 23 ago. 2025.
SAFT, Mafira Pereira; BARCELOS, Camila Lara. Cardiomiopatia hipertrófica de ventrículo direito: caso clínico. Revista Contemporânea, v. 5, n. 7, p. e8765-e8765, 2025. Disponível em: https://ojs.revistacontemporanea.com/ojs/index.php/home/article/view/8765. Acesso em 16 set. 2025.
SOUSA, Thiago et al. Cardiomiopatia hipertrófica, uma importante causa de morte súbita em jovens: revisão integrativa. Research, Society and Development, v. 10, n. 13, p. e336101321498-e336101321498, 2021. Disponível em: https://rsdjournal.org/index.php/rsd/article/view/21498. Acesso em 10 set. 2025.
STÉEN, Eva Johanna Liselotte; VUGTS, Daniëlle Johanna; WINDHORST, Albert Diederik. The Application of In Silico Methods for Prediction of Blood-Brain Barrier Permeability of Small Molecule PET Tracers. Frontiers in Nuclear Medicine, v. 2, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fnume.2022.853475. Acesso em: 20 out. 2025.
TONG, Xiaoqing; LI, Wei; WANG, Shuai; XU, Haoyu; LI, Jing. Blood–brain barrier penetration prediction enhanced by uncertainty estimations using deep-learning models (GROVER-BBBp model). Journal of Cheminformatics, 2022. Disponível em: https://doi.org/10.1186/s13321-022-00619-2. Acesso em: 20 out. 2025.
ZHAI, Jing; ZHOU, Rong; LIU, Yang; CHEN, Yufei; ZENG, Hong. Comparison and summary of in silico prediction tools for cytochrome P450 enzyme–drug interaction predictions. Frontiers in Pharmacology, v. 14, 2023. Disponível em: https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1257074. Acesso em: 20 out. 2025.
